ЗИВОКС (ZYVOX)

LINEZOLIDUM     J01X X08

Pfizer Inc.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 600 мг, № 10

 Линезолид600 мг

Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, вода очищенная, opadry White YS-1-18202-A, воск карнауба, чернила красные фармацевтические Red FGE-15040, спирт изопропиловий или спирт S.D.3A, гидроксипропилцеллюлоза.

№  UA/1969/01/01 от 21.09.2009 до 21.09.2014

р-р инф. 2 мг/мл с-ма для в/в введ. 300 мл, № 1

 Линезолид2 мг/мл

Прочие ингредиенты: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, декстрозы моногидрат, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

№  UA/1969/02/01 от 21.09.2009 до 21.09.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

линезолид — синтетическое противомикробное средство группы оксазолидинонов. Активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: связывается с бактериальными рибосомами и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spр. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр.
Фармакокинетика
Абсорбция. Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после приема внутрь или парентерально. Сmax в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при приеме внутрь (по результатам приема и введения в перекрестном исследовании) является полной (почти 100%). Одновременный прием пищи не влияет в значительной мере на абсорбцию препарата. В другом исследовании после перорального приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки, Сmax и Сmin в равновесном состоянии составляли 21,2 [5,8] и 6,15 [2,94] мг/л соответственно. Равновесное состояние достигалось на 2-й день дозирования.
Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3–9. Сmax и Сmin линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после в/в введения препарата 2 раза в сутки в дозе 600 мг составили 15,1 [2,5] и 3,68 [2,68] мг/л соответственно.
Распределение в организме
Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составлял в среднем 40–50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в теле. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях организма у ограниченного количества лиц в рамках исследований у добровольцев при курсовом применении препарата. Отношение концентрации линезолида в слюне и поту к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1 и 0,55:1 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярный лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких к Сmax в плазме крови в равновесном состоянии составляло 4,5:1 и 0,15:1 соответственно.
Фармакокинетические данные, полученные у детей с вентрикуло-перитонеальными шунтами, продемонстрировали вариабельность концентраций линезолида в СМЖ после однократного и многократного применения препарата; стабильная терапевтическая концентрация препарата в СМЖ не достигалась и не поддерживалась. Поэтому применение линезолида для эмпирической противомикробной терапии у детей с инфекциями ЦНС не рекомендуется.
Meтаболизм
Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболиты гидроксиэтил глицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтил глицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие малые неактивные метаболиты.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. Т? линезолида в среднем составляет 5–7 ч.
Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не отражается на явном Т?.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью: после разового введения в дозе 600 мг наблюдалось 7–8-кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Однако значение экспозиции по показателю AUC для исходного соединения оставалось неизмененным. Хотя некоторое количество основных метаболитов линезолида выводится из организма при проведении гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после однократного введения в дозе 600 мг все еще оставался выше после процедуры гемодиализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью. У 24 пациентов с выраженной почечной недостаточностью, 21 из которых находился на регулярном гемодиализе, Сmax двух основных метаболитов в плазме крови через несколько дней приема препарата были примерно в 10 раз выше тех концентрации, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек. Максимальные уровни линезолида в плазме крови не нарушались. Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку на текущий момент доступны лишь ограниченные данные.
Пациенты с печеночной недостаточностью: ограниченные данные показывают, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Однако поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, недостаточность функции печени существенно не влияет на его метаболизм.
Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом у подростков, применяющих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, наблюдается такая же экспозиция, как и у взрослых лиц, получающих препарат в той же дозе.
В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 ?ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к таковой, достигаемой у взрослых при применении ими препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (в зависимости от массы тела (кг)) быстро повышается в течение 1-й недели жизни. Поэтому новорожденные, которым назначают линезолид в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч будут иметь выше системную экспозицию в 1-й день после родов. Однако в течение 1-й недели жизни не ожидается избыточной аккумуляции препарата в таком режиме дозирования, поскольку клиренс быстро повышается в течение указанного периода.
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте 65 лет и старше существенно не меняется.
Женщины: для женщин характерен более низкий объем распределения, чем для мужчин, а средний клиренс (скорригированный по массе тела) снижен примерно на 20%. Концентрации в плазме крови выше у женщин, что частично может объясняться разницей в массе тела. Однако поскольку среднее значение Т? у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови у женщин может существенно превышать ту, которая хорошо переносится, следовательно, коррекции дозы не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Линезолид снижает фертильность и репродуктивную функцию у самцов крыс в экспозиционных уровнях, примерно подобных таковым у человека. У половозрелых животных этот эффект был обратимым. Это обратное влияние на фертильность связано с нарушением сперматогенеза. Пораженные сперматозоиды содержали аномально сформированные и ориентированные митохондрии и были нежизнеспособными. Наличие патологически измененных сперматозоидов в придатках яичка наблюдалось в сочетании с гипертрофией и гиперплазией эпителиальных клеток. Гипертрофия придатков яичек не наблюдалась у собак, получавших препарат в течение 1 мес, хотя у них отмечали явные изменения массы предстательной железы, яичек и придатков яичек.
У половозрелых самцов крыс отмечалось незначительное снижение фертильности при пероральном приеме препарата в ювенильный период и в период полового созревания (в дозе 50 мг/кг/сут — с 7-го по 36-й день после рождения и в дозе 100 мг/кг/сут — с 37-го по 55-й день), с экспозицией в 1,7 выше по отношению к AUC в возрасте от 3 мес до 11 лет. Снижение фертильности не наблюдалось при применении в течение более короткого срока внутриутробного развития и в неонатальный период (с 6-го гестационного дня по 5-й постнатальный день), неонатальной экспозиции (с 5-го по 21-й постнатальные дни), или ювенильной экспозиции (с 22-го по 35-й постнатальные дни). Наблюдались обратимое уменьшение подвижности сперматозоидов и нарушение морфологии сперматозоидов у крыс, у которых применяли препарат с 22-го по 35-й день жизни.
Изучение репродуктивной токсичности у мышей и крыс не выявило доказательств тератогенного действия препарата при уровнях его системной экспозиции, которые были эквивалентны или в 4 раза превышали ожидаемые уровни у человека. Те же концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и были связаны с повышенной частотой гибели эмбрионов, включая гибель всего приплода, уменьшение массы тела плода и усиление нормальной генетической предрасположенности к вариациям грудины у линии мышей. У крыс отмечалась незначительная материнская токсичность при экспозициях препарата ниже, чем ожидаемые клинические экспозиции. Наблюдалась незначительная фетальная токсичность, которая проявлялась уменьшенной массой тела плодов, уменьшением оссификации грудины, снижением частоты выживания новорожденных животных и незначительной задержкой созревания.
При спаривании у этих животных наблюдалось обратное дозозависимое повышение преимплантационной гибели зародышей с соответствующим уменьшением фертильности.
Линезолид также не оказывал тератогенного действия у кроликов при его применении 2 раза в сутки в суммарной пероральной дозе до 15 мг/кг/сут (до 0,06 раз от клинической экспозиции, оцененной по показателю AUC). Материнская токсичность (клинические признаки, уменьшение прироста массы тела и потребления пищи) наблюдалась при применении препарата в дозах 5 и 15 мг/кг/сут, а уменьшение массы тела плодов наблюдалось при применении в дозе 15 мг/кг/сут. Экспозиции линезолида были низкими из-за характерной чувствительность кроликов к антибиотикам.
Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко крыс; концентрации, достигнутые в молоке, превышали концентрации в материнской плазме крови.
Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у взрослых и ювенильных крыс и собак.
У крыс пероральное введение линезолида в дозе 80 мг/кг/сут в течение 6 мес влекло необратимую, минимально или незначительно выраженную аксональную дегенерацию седалищных нервов; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при таком же уровне дозирования при проведении промежуточной некропсии через 3 мес. Была проведена точная морфологическая оценка фиксированных перфузируемых тканей для подтверждения возможности дегенерации зрительного нерва. Наличие минимальной или умеренно выраженной дегенерации зрительного нерва было подтверждено у 2 самцов крыс, которым вводили линезолид в дозе 80 мг/кг/сут в течение 6 мес, однако прямая связь с приемом препарата не была очевидна из-за острого характера данных и неравномерности их распределения. Дегенерация нерва, которая наблюдалась, микроскопически была подобной спонтанной односторонней дегенерации зрительного нерва, о которой сообщалось у стареющих крыс, и может ухудшаться при изменениях общего состояния.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции, вызванные чувствительными анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

  • нозокомиальная пневмония;
  • негоспитальная пневмония;
  • инфекции кожи и мягких тканей;
  • инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Линезолид активен только в отношении грамположительных бактерий. Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

таблетки назначают внутрь 2 раза в сутки.
Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше):

ПоказанияДоза и способ введенияРекомендуемая длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)600 мг перорально каждые 12 ч*10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)600 мг перорально каждые12 ч14–28

Дозы, рекомендуемые для детей (от 5 до 11лет включительно):

ПоказанияДоза и способ введенияРекомендуемая длительность лечения, сут)
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)10 мг/кг перорально каждые 8 ч10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожы и мягких тканей(включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)10 мг/кг перорально каждые 8 ч14–28

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Больные с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
Больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин): коррекции дозы не требуется. В связи с неизвестной клинической значимостью высокой экспозиции (до 10 раз) 2 первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у таких больных линезолид необходимо применять с осторожностью и лишь в том случае, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Поскольку около 30% принятой дозы линезолида выводится на протяжении гемодиализа продолжительностью 3 ч, линезолид необходимо применять после процедуры гемодиализа. Определенная часть первичных метаболитов линезолида выводится во время проведения гемодиализа, однако концентрация этих метаболитов продолжает оставаться высокой после диализа по сравнению с отмечаемыми у больных с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой и средней тяжести.
Поэтому линезолид необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и лишь в том случае, если ожидаемое терапевтическое преимущество превышает потенциальный риск.
Отсутствует опыт применения линезолида у больных, продолжительное время находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или другом альтернативном лечении по причине почечной недостаточности.
Больные с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется, однако в связи с ограниченным количеством клинических данных применения линезолида у таких пациентов препарат рекомендуется лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Р-р. Перед применением препарата необходимо провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Зивокс назначают 2 раза в сутки в/в. Р-р для инфузии вводят на протяжении 30–120 мин.
Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше):

ПоказанияДоза и способ введенияРекомендуемая
длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)600 мг в/в каждые 12 ч*10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей(включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)600 мг в/в кождые12 ч14–28

Рекомендуемые дозы для детей (от рождения до 11 лет включительно)*:

ПоказанияДоза и способ введенияРекомендуемая
длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)10 мг/кг в/в каждые 8 ч10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)10 мг/кг в/в каждые 8 ч14–28

*Недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (<34 нед гестации) имеют более низкий системный клиренс линезолида и более высокий показатель AUC, чем доношенные новорожденные и дети более старшего возраста. Недоношенные новорожденные в возрасте старше 7 дней имеют показатели клиренса линезолида и AUC подобные таковым у доношенных и детей более старшего возраста.
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Указания по применению. В/в инфузию проводят в течение 30–120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно! Удалять защитную оболочку из фольги необходимо непосредственно перед применением препарата. Следует сжимать пакет в течение приблизительно 1 мин, чтобы убедиться в отсутствии нарушения его целостности. Если пакет протекает — препарат нестерилен и использованию не подлежит! Остатки р-ра следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!
Совместимые р-ры для инфузий:
5% р-р глюкозы (декстрозы) для инъекций, 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Больные с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
Больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин): коррекции дозы не требуется. В связи с неизвестной клинической значимостью высокой экспозиции (до 10 раз) 2 первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у таких больных линезолид необходимо применять с осторожностью и лишь в том случае, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Поскольку около 30% принятой дозы линезолида выводится на протяжении гемодиализа продолжительностью 3 ч, линезолид необходимо применять после процедуры гемодиализа. Определенная часть первичных метаболитов линезолида выводится во время проведения гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов продолжают оставаться высокими после диализа по сравнению с отмечаемыми у больных с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой и средней тяжести.
Поэтому линезолид необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и лишь в том случае, если ожидаемое терапевтическое преимущество превышает потенциальный риск.
Отсутствует опыт применения линезолида у больных, продолжительное время находящихся на перитонеальном диализе в амбулаторных условиях.
Больные с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется, однако в связи с ограниченным количеством клинических данных применение линезолида у таких пациентов препарат рекомендуется лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Зивокс не следует применять у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или на протяжении 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Зивокс не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

  • неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды головокружения;
  • ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы препарата Зивокс в период до 28 дней.
Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (в частности оральный 0,8% и вагинальный 1,1% кандидоз — см. ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций, обусловленных препаратом.
Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ?0,1%.
Инфекции и инвазии
Часто: кандидоз (в частности оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции.
Нечасто: вагинит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто: (в соответствии с клиническими сообщениями) эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Психические расстройства
Нечасто: бессонница.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус).
Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия.
Со стороны органа зрения
Нечасто: ухудшение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто: звон в ушах.
Сосудистые нарушения
Нечасто: АГ, флебит/тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: локальная или разлитая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, изменение консистенции стула, панкреатит, стоматит, изменение цвета языка.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: аномальные функциональные печеночные пробы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: дерматит, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
Нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость, лихорадка, боль в месте инъекции, жажда, локальная боль.
Результаты исследований
Биохимия
Частые: повышение АлАT, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы без голодания. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.
Нечасто: повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция. Снижение глюкозы без голодания. Повышение или снижение хлоридов.
Гематология
Часто: повышение содержания нейтрофилов и эозинофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов. Повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов.
Нечасто: повышение количества ретикулоцитов. Уменьшение количества нейтрофилов.
(Часто >1/100 и <1/10 или <1% и <10%; нечасто > 1/1000 и <1/100 или >0,1% и <1%).
Следующие побочные реакции расценивались как серьезные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, транзиторные ишемические атаки, АГ, панкреатит и почечная недостаточность.
На протяжении клинических исследований сообщалось об одном случае аритмии (тахикардия), который был обусловлен применением препарата.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых Зивокс назначался на период ?28 дней, у <0,1% пациентов отмечалась анемия. В программе лечения больных с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приеме Зивокс в течение до 28 дней, составлял 2,5% (33/1326), по сравнению с 12,3% (53/430), когда лечение продолжалось в течение более чем 28 дней.
Постмаркетинговый опыт
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Среди случаев анемии больше пациентов нуждались в гемотрансфузии при лечении препаратом Зивокс более рекомендованного периода 28 дней.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Нарушение трофики и метаболизма: лактат-ацидоз.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги, серотониновый синдром. Среди пациентов, лечившихся препаратом Зивокс, сообщалось о периферической нейропатии. Такие сообщения были преимущественно от пациентов, лечившихся препаратом дольше рекомендованного периода — 28 дней.
Среди пациентов, лечившихся препаратом Зивокс, сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог.
Сообщалось о случаях серотонинового синдрома.
Со стороны органа зрения: нейропатия зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного периода его применения, который составляет 28 дней).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Зивокс является обратимым, неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные по взаимодействию и безопасности препарата Зивокс при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или принимающим сопутствующие препараты, которые могут обусловить риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому в описанных обстоятельствах применять Зивокс не рекомендуется, если только есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.
Пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.
Каждый мл р-ра содержит 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкозы. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, характеризующимися нарушенной толерантностью к глюкозе. Каждый мл р-ра также содержит 0,38 г (114 г/300 мл) натрия.
Сообщалось об обратимой миелосупрессии у некоторых пациентов, получавших линезолид (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может быть зависимой от дозы препарата и продолжительности лечения. В случаях с известным результатом после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдаемом до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует контролировать развернутый клинический анализ крови у пациентов с: уже существующей анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией; принимающих препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; тяжелой почечной недостаточностью; повышенным риском возникновения кровотечений; ранее выявленной миелосупрессией; или получающих линезолид в течение более 2 нед. Зивокс может быть назначен таким пациентам только при наличии возможности постоянного мониторинга уровня гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. При значительной миелосупрессии во время терапии линезолидом лечение необходимо прекратить, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях необходимо осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и выработать соответствующую стратегию ведения пациента.
Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференциальное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолид 1 раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.
В исследованиях во время благотворительного применения сообщалось о более высоком уровне развития серьезной анемии у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода (28 дней). Эти пациенты чаще нуждались в гемотрансфузии. О случаях анемии, требовавшей гемотрансфузии, сообщалось и во время постмаркетингового наблюдения. Большинство случаев возникало у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода — 28 дней.
Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, принимающие линезолид и у которых наблюдается повторно тошнота или рвота, ацидоз по неопределенной причине или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют неотложного медицинского обследования.
Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин, в рамках открытого рандомизированного клинического исследования у тяжелобольных с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12 ч в/в или внутрь) и ванкомицина (1 г каждые 12 ч) или оксациллина (2 г каждые 6 ч)/диклоксацилина (500 мг каждые 6 ч) при продолжительности лечения от 7 до 28 сут. Частота летальных случаев в этом исследовании составила 78/363 (21,5%) и 58/363 (16,0%) при применении линезолида и препаратов сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 [95% доверительный интервал — 0,970; 2,098]. Хотя причинная связь не установлена, отмечаемый дисбаланс возникал чаще у пациентов, получавших линезолид, и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители или смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция, или возбудитель не был идентифицирован.
Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен. У пациентов, которые были рандомизировано выбраны для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы лишь грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, как и у пациентов группы препарата сравнения.
Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае установленной ??или подозреваемой сопутствующей грамотрицательной инфекции показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, угрожающих жизни, в частности при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида у больных с септической инфекцией, вызванной установленным венозным катетером, не одобрено. Зивокс следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
У пациентов с тяжелым поражением печени рекомендуется применять Зивокс лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу для жизни. О диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту C.difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами C. difficile, приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и может потребоваться проведение колэктомии. Диарея, связанная с C. difficile, должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно собирать анамнез, поскольку случаи ассоциированной с C. difficile диареи могут развиваться через более чем 2 мес после приема антибактериальных средств. Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендованного периода — 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающего максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (?3 мес) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск. Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев — наличие в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.
Поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Когда одновременное применение препарата Зивокс и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под постоянным контролем для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении указанных признаков и симптомов необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения одного из двух или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.
Зивокс обратимо снижает фертильность и предопределяет анормальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на животных, не предоставили доказательств тератогенных свойств препарата. Незначительная фетальная токсичность наблюдалась у мышей только при применении в дозах, токсичных для матери. У крыс фетальная токсичность проявлялась уменьшением массы плода и снижением оссификации сегмента грудины (что часто наблюдалось в сочетании с уменьшением массы тела). У крыс наблюдалось снижение выживаемости новорожденных животных и задержка их созревания. При спаривании у этих животных наблюдалось обратимое, дозозависимое повышение преимплантационной гибели зародышей. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у людей в период беременности не проводились, поэтому назначать линезолид беременным можно только в случае, если ожидаемая польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода.
Препарат проникал в молоко лабораторных крыс. Неизвестно, экскретируется ли линезолид в грудное молоко. Таким образом, следует с осторожностью назначать линезолид женщинам в период кормления грудью.
Дети. Препарат в форме таблеток применяют у детей в возрасте старше 5 лет.
Препарат в форме р-ра применяют с первых дней жизни.
Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приеме препарата в той же дозе.
В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение 1-й недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в 1-й день после рождения. Однако не ожидается чрезмерная кумуляция препарата в организме при такой дозировке в течение 1-й недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни).
Влияние на скорость реации при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние линезолида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не оценивалось. Однако, учитывая возможность развития побочных реакций, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором МАО. Данные исследований взаимодействия между препаратами и безопасностью линезолида при одновременном использовании у пациентов, которые применяют препараты, угнетающие МАО, ограничены. Поэтому при данных обстоятельствах применение препарата Зивокс не рекомендуется, за исключением случаев наличия возможности постоянного наблюдения и мониторинга пациента.
У нормотензивных здоровых волонтеров, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Сопутствующее применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин приводит к повышению среднего систолического АД на 30–40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Подобные исследования у субъектов с АГ не проводились. Рекомендуется снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.
Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.
Потенциальные взаимодействия между препаратом Зивокс и декстрометорфаном изучались у здоровых волонтеров. Им назначали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг, назначенные отдельно через 4 ч) с линезолидом или без него. У здоровых индивидуумов не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, гиперемия, повышенное потоотделение, гиперпирексия) при одновременном приеме препарата Зивокс и декстрометорфана.
Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены обоих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших Зивокс и тирамин в дозе <100 мг. Это означает, что необходимо воздержаться от употребления избыточного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).
Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) и не подавляет ни одну из клинически важных человеческих CYP-изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогично линезолид не индуцирует Р450 изоферменты у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP 450-индуцированных взаимодействий.
При добавлении варфарина к терапии препаратом Зивокс в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в случае передозировки проводят симптоматическое лечение на фоне мероприятий, направленных на поддержание уровня клубочковой фильтрации. При гемодиализе выводится около 30% дозы линезолида.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

р-р — при температуре 15–25 °С. Р-р хранят в упаковке из фольги и картонной коробке. После вскрытия пакета содержимое использовать немедленно. Таблетки — при температуре не выше 25 °С.

0.00 avg. rating (0% score) - 0 votes