ТИГАЦИЛ (TYGACIL)

TIGECYCLINE     J01A A12

Pfizer H.C.P. Corporation

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., № 10

 Тигециклин50 мг

№ UA/12347/01/01 от 26.07.2012 до 26.07.2017

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия
Тайгециклин — антибиотик глицилциклинового ряда, который ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субединице 30S и блокирования входа молекул амино-ацил-тРНК в сайт А рибосомы, который препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
Считают, что тайгециклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации, выявлено уменьшение количества бактериальных колоний на 2 log.
Механизм резистентности
Тайгециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности бактерий к тетрациклину: рибосомальная защита и активное выведение. Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксным механизмом резистентности ко многим препаратам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит модификация мишени действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодированным эфлюксным механизмам резистентности представителей семейства Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) вообще менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эфлюксного насоса Acrab. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumanii связана с суперэкспрессией эфлюксного насоса Adeabc.
Предельные точки
Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены такие границы МПК:
— для Staphylococcus spp. — S?0,5 мг/л и R>0,5 мг/л;
— для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae, — S?0,25 мг/л, R>0,5 мг/л;
— для Enterobacter spp. — S?0,25 мг/л, R>0,5 мг/л;
— для представителей Enterobacteriaceae — S?1* мг/л, R>2 мг/л.
*Активность тайгециклина in vitro снижена относительно Proteus, Providencia и Morganella spp.
Установлена клиническая эффективность применения препарата против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями MIC, данными относительно фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами нет. Итак, сведения о границах чувствительности не предоставляются. Нужно отметить широкий диапазон MIC для организмов рода Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л.
Существует ограниченное количество данных относительно клинической эффективности тайгециклина против энтерококков. Однако клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции подвергаются лечению тайгециклином.
Чувствительность. Частота приобретенной резистентности может меняться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

Патогенные микроорганизмы
Преимущественно чувствительные виды
Грамположительные аэробы
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Группа Streptococcus anginosus*
(включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Стрептококки группы Viridans
Грамотрицательные аэробы
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Анаэробы
Clostridium perfringens
Peptospreptococcus spp.
Prevotella spp.
Виды, которым может быть присуща приобретенная устойчивость
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophonas maltophilia
Анаэробы
Группа Bacteroides fragilis
Естественно стойкие виды
Грамотрицательные аэробы
Pseudomonas aeruginosa

*Отмечены виды, относительно которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.
См. информацию относительно границы чувствительности.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность тайгециклина составляет 100%, поскольку его применяют в/в.
Распределение
Связывание тайгециклина с белками плазмы крови in vitro составляет около 71–89% при концентрациях, кприменяемых в ходе клинических исследований (0,1–1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и при участии людей показали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.
При применении одной или нескольких доз 14С-найгециклина у крыс меченые атомы хорошо распределялись в большинстве тканей, а самое большое количество выявлено в костном мозгу, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг массы тела), что указывает на активное распределение тайгециклина вне плазмы крови и накопление его в тканях.
Нет данных относительно способности тайгециклина проникать через ГЭБ у людей.
В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (начальная доза составляла 100 мг, в дальнейшем – по 50 мг каждые 12 ч) установлено, что Cmax тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866±233 нг/мл при инфузии препарата на протяжении 30 мин и 634±97 нг/мл — при инфузии на протяжении 60 мин. Значение AUC0-12h в равновесном состоянии составляет 2349±850 нг·ч/мл.
Метаболизм
Рассчитано, что в среднем перед выведением из организма метаболизируется <20% тайгециклина. После введения 14С-найгециклина у здоровых добровольцев мужского пола в моче и кале был выявлен неизмененный тайгециклин в виде введенного меченого материала, но также выявлены глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тайгециклина.
Исследование на микросомах печени человека in vitro показывают, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредствованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 — путем конкурентной ингибиции. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимость от НАДФ при угнетении CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 3A, что дает возможность предположить отсутствие обоснованного механизма угнетения CYP энзимов.
Элиминация
Определение общего количества меченых атомов в кале и моче после применения 14С-найгециклина показывает, что 59% введенной дозы выводится с калом и желчью, а 33% – с мочой. Основной путь выведения тайгециклина — это экскреция неизмененного соединения с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выделение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тайгециклина при в/в применении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — около 13% общего. Тайгециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки крови; при применении нескольких доз средний конечный T? составляет 42 ч, хотя существует значительная индивидуальная вариабельность.
Особые группы больных
Пациенты пожилого возраста
Не выявлено различий между фармакокинетическими показателями у здоровых лиц пожилого возраста и лиц более молодого возраста.
Пол
Не выявлено клинически значащих отличий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин. AUC у женщин на 20% выше, чем у мужчин.
Раса
Клиренс тайгециклина не зависит от расы.
Масса тела
Клиренс, зависимый от массы тела, клиренс и AUC существенно не отличались у пациентов с различной массой тела, включая лиц с массой ?125 кг. У пациентов с массой ?125 кг значения AUC ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела ?140 кг нет.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика тайгециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с незначительными нарушениями функции печени не меняется. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тайгециклина снижается на 25 и 55% соответственно, а T? тайгециклина — удлиняется на 23 и 43% соответственно.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика тайгециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) не меняется. При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек.

ПОКАЗАНИЯ:

— осложненные инфекции кожи и мягких тканей, за исключением инфекций диабетической стопы;
— осложненные инфекции брюшной полости.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Дозирование
Начальная рекомендованная доза для взрослых составляет 100 мг, в дальнейшем применяют по 50 мг каждые 12 ч в течение 5–14 дней.
Продолжительность лечения должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа больного.
Печеночная недостаточность
Больным с легким или умеренным поражением печени (степени А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-Пью) дозирование Тигацила следует снижать до 25 мг каждые 12 ч; начальная доза нагрузки остается неизменной — 100 мг. Препарат необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ пациента на введение.
Почечная недостаточность
Больным с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы не требуется.
Способ применения
Тигацил вводят в/в на протяжении 30–60 мин.
Для приготовления р-ра тайгециклина (10 мг/мл) к лиофилизированному порошку Тигацил добавляют 5,3 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида для инъекций или 5% р-ра декстрозы для инъекций, или р-ра Рингера с лактозой. После добавления растворителя содержимое флакона следует осторожно перемешать до полного растворения порошка. 5 мл полученного р-ра немедленно вводят в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).
Для получения дозы 100 мг следует растворить порошок двух флаконов и немедленно ввести 10 мл восстановленного р-ра в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).
Необходимо учитывать, что флакон содержит 6% излишка тайгециклина. Итак, 5 мл приготовленного р-ра содержит 50 мг активной субстанции. Восстановленный р-р должен иметь окраску от желтого до оранжевого; если р-р имеет другую окраску, его нужно выбросить. Перед введением приготовленный р-р тайгециклина, как и все другие препараты для парентерального применения, необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный).
Тигацил можно вводить в/в через отдельную систему для в/в инъекций или через Y-подобный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких препаратов, то перед и после введения Тигацила ее следует промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций или 5% р-ром декстрозы для инъекций. При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать р-ры для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими препаратами, которые вводят через эту систему.
Содержимое 1 флакона предназначено для 1 введения; любой неиспользованный р-р нужно утилизировать. Приготовленный р-р следует использовать немедленно.
Совместимые р-ры для в/в введения: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% р-р декстрозы для инъекций, р-р Рингера с лактозой для инъекций.
При введении через Y-подобный катетер совместимость р-ра Тигацила, приготовленного с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида, подтверждена для таких препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, р-р Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперацилин/тазобактам (лекарственная форма, содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту), калия хлорид, пропофол, ранитидин, теофиллин и тобрамицин.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, а также к другим препаратам тетрациклинового ряда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

на протяжении клинических исследований препарата чаще всего наблюдались такие обратимые побочные реакции, как тошнота (20%) и рвота (14%). Обычно они развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и имели в большинстве случаев незначительную или среднюю степень тяжести. Побочные реакции, вызванные Тигацилом и выявленные во время клинических и постмаркетинговых исследований, приведены ниже.
Частоту возникновения побочных реакций определяли согласно такой условной шкале: очень часто: ?1/10; часто: ?1/100 и <1/10; нечасто: ?1/1000 и <1/100; редко: ?1/10 000 и <1/1000; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — абсцессы, инфекции, пневмония; нечасто — сепсис/септический шок.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени; нечасто — повышение международного нормализованного соотношения (INR); частота неизвестна — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции.
Нарушение обмена веществ и алиментарные нарушение: часто — гипогликемия; частота неизвестна — гипопротеинемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны сосудистой системы: часто — флебиты; нечасто — тромбофлебиты.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в брюшной полосте, диспепсия, анорексия; нечасто — острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АсАТ, АлАТ в сыворотке крови — чаще наблюдались после завершения терапии, гипербилирубинемия; нечасто— желтуха, повреждение печени, в большинстве — холестатические.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — головная боль; нечасто — реакции в месте инъекции: воспаление, боль, отек, флебит и т.п.
Лабораторные исследования: часто — повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови.
Побочные реакции, присущие антибиотикам: псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до представляющего угрозу для жизни; чрезмерный рост нечувствительных к антибиотику микроорганизмов, включая грибы.
Побочные реакции, присущие антибиотикам тетрациклинового ряда: антибиотики класса глицилциклинов структурно подобные антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать гиперчувствительность к свету, псевдотумор мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводит к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии.
Применение тайгециклина в период роста зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, которые являются потенциально опасными для жизни.
Сообщалось о случаях повреждения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальными исходами, у пациентов, получавших лечение тайгециклином. Хотя развитие печеночной недостаточности может быть обусловлено основными заболеваниями или сочетанно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния.
При лечении тайгециклином может развиться острый панкреатит, в том числе тяжелый (частота: нечасто). Необходимо рассмотреть возможность установления диагноза «острый панкреатит» пациентам, у которых применяют тайгециклин, если у них наблюдают развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались по меньшей мере через 1 нед лечения тайгециклином. Во всех случаях панкреатит развивался у больных, которые не имели известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения лечения тайгециклином состояние больных улучшается. Необходимо принять во внимание, что в случаях подозрения на развитие панкреатита необходимо прекратить лечение тайгециклином.
Опыт лечения тайгециклином инфекций у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен.
Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили при участии пациентов с воспалением подкожной клетчатки (59%) и дальнейшими тяжелыми абсцессами (27,5%). Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, инфицированными пролежнями, которые нуждались в лечении, длительнее чем 14 дней (например с некротизационным фасцитом), — не участвовали в исследованиях. Также было вовлечено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (20%), заболевание периферических кровеносных сосудов (7%), ВИЧ-инфекция (1%), и применяющих наркотические препараты в/в (2%). Имеется лишь ограниченный опыт лечения больных с сопутствующей бактериемией (3%). Итак, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Результаты масштабных исследований с привлечением лиц с инфицированной диабетической стопой показали более низкую эффективность тайгециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов этой группы.
Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили при участии пациентов с осложненным аппендицитом (51%); осложненным холециститом (14%), интраабдоминальным абсцессом (10%), перфорацией кишечника (10%) и язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорированными менее чем 24 ч (5%). В 76 % этих больных был диффузный перитонит (что оказалось при хирургической операции). У исследования было вовлечено ограниченное количество пациентов с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния по шкале АРАСНЕ II >15 (4%), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами (10%). Также имеется лишь ограниченный опыт относительно лечения больных с сопутствующей бактериемией (6%). При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
В случае применения тайгециклина тяжелобольным с осложненными интраабдоминальными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, необходимо взвесить возможность применения комбинированного антибактериального лечения.
Влияние холестаза на фармакокинетику тайгециклина точно не установлено. Выделение тайгециклина с желчью составляет около 50% общего количества, выделяемого из организма. Итак, необходим тщательный контроль больных с холестазом.
Для контроля за состоянием пациентов, применяющих тайгециклин сочетанно с антикоагулянтами, необходимо использовать тест для определения протромбинового времени или другой подобный тест для определения коагуляции.
При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может быть от легкого до опасного для жизни. Итак, важно помнить о возможности установления такого диагноза пациентам с диареей на протяжении или после применения любого антибактериального препарата.
Применение тайгециклина может привести к усиленному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения необходим тщательный контроль больных. В случае развития суперинфекции требуется принять соответствующие меры.
Результаты изучения тайгециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тайгециклина во время развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет достаточных данных относительно применения Тигацила у беременных. Исследования на животных показали, что введение тайгециклина в период беременности может вызвать повреждение плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может служить причиной стойкого повреждения зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы осификации у плода во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в зубах (с высоким уровнем обмена кальция) и образованием хелатных комплексов, содержащих кальций. Тайгециклин не следует применять у беременных, кроме случаев крайней необходимости, когда польза для матери превышает риск для плода/ребенка.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли тайгециклин в грудное молоко, но исследования на животных показали, что он попадает в молоко при лактации. При применении Тигацила у женщин, кормящих грудью, необходимо проявить осторожность и оценить возможность прекращения кормления грудным молоком, поскольку нельзя исключить риска токсичного влияния тайгециклина на ребенка.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены. Имеются данные относительно изменения окраски зубов у детей в возрасте <8 лет. Не рекомендуется применять Тигацил у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами
Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовали. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учесть возможность возникновения головокружения при применении тайгециклина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследование взаимодействий проводили лишь с привлечением взрослых пациентов.
Одновременное применение тайгециклина и 1 дозы варфарина (25 мг) у здоровых добровольцев привело к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 и 23% соответственно и повышению AUC на 68 и 29% соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен. Имеющиеся данные не дают возможности высказать допущение, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного соотношения (INR). Однако поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частично тромбопластиновое время, то при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, используя соответствующие тесты для определения коагуляции. Варфарин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина.
Тайгециклину не присущ экстенсивный метаболизм. Итак, можно ожидать, что на его клиренс не будут влиять ингибиторы или индукторы изоформ CYP 450. In vitro тайгециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия относительно энзимов CYP 450.
Тайгециклин в рекомендованных дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а потом — по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровыми добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Итак, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином не требуется коррекции дозы.
При исследованиях in vitro не выявлен антагонизм между тайгециклином и антибиотиками других классов, часто применяемыми в терапии.
Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными противозачаточными средствами может снизить эффективность противозачаточных средств.
Несовместимость
Нижеприведенные вещества нельзя вводить одновременно с Тигацилом через один и тот же Y-подобный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и р-ры для в/в введения, которые могут привести к повышению значения рН >7.
Тигацил не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не доказана совместимость с тайгециклином.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфической информации относительно лечения передозировки нет. При в/в введении 1 дозы тайгециклина (300 мг) у здоровых добровольцев на протяжении 60 мин наблюдалось повышение частоты возникновения тошноты и рвоты. Значительные количества тайгециклина не удаляются с помощью гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С. Приготовленный р-р следует использовать немедленно.

0.00 avg. rating (0% score) - 0 votes