ТЕССИРОН (TESSIRON)

CLOPIDOGRELUM     B01A C04

Gedeon Richter

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 75 мг блистер, № 14, № 28

 Клопидогрел75 мг

№ UA/11302/01/01 от 06.01.2011 до 06.01.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами цитохрома P450 с образованием активного метаболита, который угнетает агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую, опосредованную АДФ, активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания влияние на тромбоциты сохраняется до конца их жизни (около 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная иными агонистами, нежели АДФ, также ингибируется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов цитохрома P450, среди которых есть полиморфные или ингибируемые другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
С первого дня многократного применения клопидогрела в суточных дозах 75 мг определяется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Этот эффект прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м дней. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под воздействием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются на исходный уровень в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Известно, что клопидогрел существенно снижает частоту новых ишемических явлений (общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистого заболевания) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой; эффективность клопидогрела не зависит от применения комбинированной терапии (например гепарина, антагонистов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитиков, гиполипидемических средств, блокаторов ?-адренорецепторов, ингибиторов АПФ), дозы ацетилсалициловой кислоты (75–325 мг 1 раз в сутки), а также от возраста и пола.
Фармакокинетика
Абсорбция
После одно- и многократного перорального применения в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется. Средние Cmax неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократного приема 75 мг перорально) в плазме крови отмечали примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50% на основе выведения с мочой метаболитов клопидогрела.
Распределение
Клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется посредством двух основных путей метаболизма: один опосредован эстеразами и ведет к гидролизу с образованием неактивных карбоксильных производных (85% всех циркулирующих метаболитов), а другой опосредован множеством цитохромов P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиольного производного клопидогрела. In vitro этот метаболический путь опосредован CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Выведение
После перорального приема меченого 4С клопидогрела у человека около 50% выводится с мочой и около 46% — с калом в течение 120 ч после приема. После однократного перорального приема 75 мг клопидогрела его Т? составляет около 6 ч. Т? основного неактивного метаболита составляет 8 ч после одно- и многократного приема.
Фармакогенетика
Известно, что клопидогрел активируется несколькими полиморфными ферментами цитохрома P450. CYP 2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP 2C19. Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 составляют 85% аллелей со сниженной функцией у людей европеоидной расы и 99% — у людей монголоидной расы.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
После многократного приема 75 мг клопидогрела в сутки у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению со здоровыми добровольцами, однако длительность кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени
После многократного приема 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов было сходным с таковым у здоровых добровольцев. Среднее удлинение периода кровотечения было также сходным.
Расовая принадлежность
Распространение аллелей CYP 2C19, приводящее к промежуточной и слабой метаболической активности CYP 2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Есть ограниченные данные в отношении монголоидной популяции, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинического эффекта.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика атеротромбоза у взрослых:
пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее 6 мес после возникновения) или у больных с установленными заболеваниями периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
пациентов с острым коронарным синдромом:
с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов с установленным стентом при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у получавших медикаментозное лечение пациентов и тех, которым показана тромболитическая терапия).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые и пациенты пожилого возраста
Клопидогрел применяют 1 раз в сутки в дозе 75 мг независимо от приема пищи.
Пациенты с острым коронарным синдромом:
при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки по 75 мг) и затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку высокие дозы ацетилсалициловой кислоты связаны с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы ее доза не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Известно, что применение возможно до 12 мес, а максимальный эффект отмечают через 3 мес лечения;
при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел применяют 1 раз в сутки в дозе 75 мг, начиная с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки по 75 мг) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с или без тромболитиков. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без нагрузочной дозы. Комбинированное лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать в течение не менее 4 нед. Польза от комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в период, превышающий 4 нед, неизвестна.
Фармакогенетика
У лиц со сниженным метаболизмом CYP 2C19 выявлен сниженный ответ на лечение клопидогрелом, оптимальный режим дозирования у таких лиц не установлен.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек терапевтический опыт ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции печени
У пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и у пациентов, у которых может быть геморрагический диатез, терапевтический опыт применения ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжелое нарушение функции печени.
Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.
Период беременности и кормления грудью.
Детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

известно, что кровотечение является наиболее распространенной реакцией, его отмечали, главным образом, в течение первого месяца лечения.
Частота выявленных побочных реакций определена по следующей классификации: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждом классе систем органов побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.

Системы
органов
Частота возникновения
ЧастоНечастоРедкоОчень редко
Со стороны системы крови и лимфатической системыТромбоцитопения, лейкопения, эозинофилияНейтропения, включая тяжелую нейтропениюТромботическая
тромбоцитопеническая пурпура (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
Со стороны
иммунной
системы
Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции
Со стороны психикиГаллюцинации, спутанность сознания
Со стороны нервной системыВнутричерепное кровотечение (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружениеДисгевзия
Со стороны органа зренияКровотечение в области глаз (конъюнктивальное, глазное, ретинальное)
Со стороны органа слухаВертиго (головокружение)
Со стороны сердечно-сосудистой системыГематомаТяжелое кровоизлияние, кровотечение послеоперационной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системыНосовое кровотечениеКровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
Со стороны пищеварительной системыЖелудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсияЯзва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризмРетроперитонеальное кровотечениеЖелудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Со стороны печениОстрая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение показателей функции печени
Со стороны кожиПодкожные кровоизлиянияСыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай
Со стороны скелетно-мышечной системыГемартроз, артрит, артралгия, миалгия
Со стороны мочевыделительной системыГематурияГломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушенияКровотечение в месте инъекцииЛихорадка
Лабораторные показателиУдлинение периода кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует сразу же провести подсчет форменных элементов крови и/или другие соответствующие исследования, если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о кровотечении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.
Необходимо внимательно наблюдать за появлением любых симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см.  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если пациенту необходима плановая хирургическая операция, временно не требующая применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом следует отменить за 7 дней до ее проведения.
Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед планированием хирургической операции и перед назначением любого нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет период кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным).
Пациентов следует предупредить, что может потребоваться более длительное время, чем обычно, для остановки кровотечения, если они принимают клопидогрел (в монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой), и что они должны сообщать врачу о любом необычном кровотечении (его локализация и продолжительность).
Тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру при приеме клопидогрела отмечали очень редко, иногда даже после кратковременного применения. Она сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально летальное состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя применять в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Фармакогенетика: имеются данные, что у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечают более низкую концентрацию активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда, по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP 2C19 (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови и к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, угнетающих CYP 2C19 (см. перечень ингибиторов CYP 2C19 в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хотя данные об угнетении CYP 2C19 противоречивы для класса ингибиторов протонного насоса, известно о взаимодействии между клопидогрелом и, возможно, всеми представителями этого класса. Поэтому одновременного применения ингибиторов протонного насоса и клопидогрела следует избегать, за исключением случаев крайней необходимости. Данные о том, что другие препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, такие как блокаторы H2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, отсутствуют.
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен. Поэтому у таких пациентов клопидогрел следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Тессирон содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, Тессирон противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Период беременности и кормления грудью
Тессирон противопоказан в период беременности, поскольку клинические исследования применения клопидогрела в период беременности отсутствуют.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. В период лечения Тессироном следует прекратить кормление грудью.
Дети. Тессирон не применяют у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. В случае возникновения головокружения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) пациенты не должны управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Пероральные антикоагулянты
Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуют, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или с другими патологическими состояниями, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает ее действие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не влияло на увеличение периода кровотечения, удлиненного приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно, и это может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин
Известно, что применение клопидогрела не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не оказывало влияния на угнетающее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином возможно, это может приводить к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тромболитические средства
Известно, что безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических препаратов и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной отмечаемой при применении тромболитических препаратов и гепарина одновременно с ацетилсалициловой кислотой.
НПВП
Известно, что одновременное применение клопидогрела и напроксена повышало частоту скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП до настоящего времени неизвестно, повышается ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела со всеми НПВП. Поэтому НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, следует применять одновременно с клопидогрелом с осторожностью (см.  ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы протонного насоса
Хотя данные о степени угнетения активности CYP 2C19 под действием различных препаратов из группы ингибиторов протонного насоса не одинаковы, имеются данные, указывающие на наличие взаимодействия между клопидогрелом и, возможно, всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев крайней необходимости. Нет данных о том, что другие препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, такие как блокаторы H2-рецепторовили антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Другие одновременно принимаемые препараты
Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, угнетающих активность этого фермента, может приводить к снижению уровня активного метаболита клопидогрела в плазме крови и снижению клинической эффективности. Одновременного применения препаратов, угнетающих CYP 2C19, следует избегать. К препаратам, угнетающим CYP 2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Не выявлено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или комбинацией атенолола и нифедипина.
На фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияло одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении с клопидогрелом.
Антациды не влияли на степень абсорбции клопидогрела.
Известно, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность цитохрома P450 2C9. Это потенциально может повысить уровень фенитоина и толбутамида в плазме крови, а также НПВП, которые метаболизируются цитохромом P450 2C9, но, несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Кроме взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, описанными выше, исследований по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые часто применяют у пациентов с атеротромбозом, не проводили. Однако известно, что при одновременном применении других лекарственных средств с клопидогрелом, включая диуретики, блокаторы ?-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, не выявлено клинически значимых побочных действий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка при применении клопидогрела может приводить к удлинению периода кровотечения и соответствующим осложнениям, связанным с кровотечениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. Если требуется быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, действие клопидогрела может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги.

0.00 avg. rating (0% score) - 0 votes