ТАЙВЕРБ (TYVERB)

LAPATINIB     L01X E07

GlaxoSmithKline

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 250 мг, № 70

 Лапатиниб 250 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, opadry желтый YS-1-12524-A.

Лапатиниб содержится в форме лапатиниба дитосилата моногидрата.

№ UA/8847/01/01 от 21.08.2008 до 21.08.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Лапатиниб — препарат группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это селективный обратимый ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (HER1 или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленной диссоциацией (период полудиссоциации ?300 мин). Такая диссоциация более медленная, чем у других изученных ингибиторов 4-анилинквинозолиновых рецепторов. Лапатиниб тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro и в разных моделях на животных.
Дополнительно к этому действию продемонстрирован аддитивный эффект in vitro при применении лапатиниба в сочетании с 5-флуороурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.
Способность лапатиниба тормозить рост изучена на линиях клеток, обработанных трастузумабом. In vitro лапатиниб сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные дают возможность предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается не полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности AUC составляет приблизительно от 50 до 100%. В плазме крови появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 ч). Cmax в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Cmax в плазме крови в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг — 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, AUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба возрастает при применении во время еды: AUC увеличивается в 3 и 4 раза, Cmax в плазме крови —приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме препарата одновременно с пищей с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.
Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (>99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и гликопротеина P (ABCB1). Также in vitro лапатиниб ингибировал эффект данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов, влияние на фармакокинетику других препаратов, а также на их фармакологическую активность неизвестно.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, в основном с помощью CYP 3A4 и CYP 3A5, в меньшей степени с помощью CYP 2С19 и CYP 2С8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество каждого из которых не превышает 14% от дозы, экскретируемой с калом, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP 3A и CYP 2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP 1A2, CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 2D6.
У здоровых добровольцев при применении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней системное распределение лапатиниба возрастало приблизительно в 3,6 раза, Т? — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев при применении карбамазепина (индуктор CYP 3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 17 дней системное распределение лапатиниба снижалось приблизительно на 72%.
Выведение. Т? увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 сут применения, Т? из равновесного состояния составляет 24 ч. Выводится главным образом через кишечник — в среднем 27% в неизмененном виде, <2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренном (n=8) и тяжелом (n=4) нарушении функции печени в сравнении с 8 здоровыми добровольцами. AUC лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 и 85% при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Применять лапатиниб при нарушении функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата. Пациентам, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не возобновлять.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что <2% от принятой дозы (в виде неизмененного лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.

ПОКАЗАНИЯ:

распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+), в составе комбинированной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.
Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+), в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальный период, которым назначена эндокринная терапия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Перед началом лечения определяют фракцию выброса левого желудочка, чтобы убедиться, что ее исходный уровень находится в пределах установленных норм (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Контроль уровня фракции выброса левого желудочка осуществляют во время лечения Тайвербом во избежание снижения ниже допустимой нормы.
Препарат принимают за 1 ч до или через 1 ч после еды.
Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата продолжают согласно графику приема.
Тайверб в комбинации с капецитабином.
Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 поверхности тела в сутки в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й день 21-дневного курса лечения. Капецитабин рекомендуется принимать во время или на протяжении 30 мин после приема пищи.
Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.
Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрезола составляет 2,5 мг/сут.
Прекращение приема или снижение дозы
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение Тайвербом прекращают в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до ІІІ степени и выше (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса снизилась ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 нед в уменьшенной дозе (1000 мг/сут) и только, если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы и нет симптомов снижения фракции выброса левого желудочка. По имеющимся данным большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка развивается в первые 12 нед лечения, данные об отдаленных последствиях ограничены.
Интерстициальные заболевания легких/пневмониты. Лечение Тайвербом прекращают в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита ІІІ степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака).
Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений выше или равен II степени по классификации побочных эффектов Национального института рака. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 1250 мг/сут при использовании с капецитабином или 1500 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы, если уровень токсичных проявлений снизится до І степени и ниже. В случае повторного возникновения токсичных проявлений доза Тайверба может быть снижена до 1000 мг/сут при использовании с капецитабином или 1250 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы.
Почечная недостаточность. Нет опыта применения Тайверба для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, однако оснований для снижения дозы Тайверба при почечной недостаточности нет, поскольку <2% от принятой дозы (лапатиниб и метаболиты) выводится почками.
Печеночная недостаточность. Лапатиниб метаболизируется в печени. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56 и 85% повышением системного влияния лапатиниба соответственно, поэтому применять Тайверб при нарушении функции печени следует с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу Тайверба снижают. Полагают, что снижение дозы с 1250 мг до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут при тяжелой почечной недостаточности может скорректировать AUC до нормальных величин. Однако клинические данные в отношении такой коррекции дозы при тяжелой печеночной недостаточности отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста. Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в зависимости от возраста не выявлено.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к любому компоненту препарата. В случае применения препарата в комбинации с капецитабином следует учитывать противопоказания к применению капецитабина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

безопасность применения Тайверба изучали как при монотерапии, так и при сочетанном применении с другими препаратами.
Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто ?1/10; часто ?1/100<1/10; нечасто ?1/1000<1/100; редко ?1/10 000<1/1000; очень редко <1/10 000.
Монотерапия Тайвербом
Метаболические нарушения: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка.
Снижение фракции выброса левого желудочка отмечали приблизительно у 1% пациентов и у >75% было асимптоматическим. Состояние улучшалось или восстанавливалось у >60% случаев после прекращения лечения Тайвербом. Симптоматическое снижение фракции выброса отмечали у 0,1% пациентов, проявлявшееся диспноэ, сердечной недостаточностью, ощущением сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальные заболевания легких/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, которая может быть причиной дегидратации, тошнота, рвота.
Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.
Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатинибом печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 — OATP1B1) или торможением экскреции билирубина в желчь через P-гликопротеин (P-glicoprotein) или белком резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь (включая акне).
Диарея и сыпь были минимальной тяжести и не требовали отмены препарата. Лечение диареи быстро приводило к ее купированию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сыпь в большинстве случаев имела транзиторный характер.
Часто — поражение ногтей, включая паронихии.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Общие нарушения: очень часто — слабость.
Тайверб в комбинации с капецитабином
Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с капецитабином с частотой >5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сухость кожи.
Дополнительно наблюдались следующие побочные реакции при сочетанном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Общие и местные реакции: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в спине и конечностях.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Тайверб в комбинации с летрозолом
Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с летрозолом с частотой >5% по сравнению с монотерапией летрозолом.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовые кровотечения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при применении Тайверба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применять Тайверб при нарушении функции левого желудочка следует под наблюдением врача. До начала лечения Тайвербом определяют уровень фракции выброса левого желудочка, который должен быть в пределах установленной нормы. Во время лечения Тайвербом контролируют фракцию выброса левого желудочка во избежание снижения ее ниже допустимой нормы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применение Тайверба ассоциируется с развитием интерстициальных заболеваний легких и пневмонитов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо наблюдение пациентов на предмет выявления симптомов со стороны дыхательной системы, свидетельствующих о развитии интерстициальных заболеваний легких/пневмонитов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
По данным клинических исследований (<1% пациентов) и постлицензионного применения, отмечали явления гепатотоксичности (повышение АлАТ или АсАТ в 3 раза или общего билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы). Проявления гепатотоксичности могут быть выраженными, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба достоверно не установлена. Гепатотоксичность может развиваться в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения препаратом. Состояние функции печени (уровень трансаминаз, билирубин и ЩФ) исследуют до начала лечения, каждые 4–6 нед во время лечения и согласно клиническому состоянию. При тяжелых нарушениях функции печени лечение Тайвербом прекращают и не возобновляют.
При применении Тайверба для лечения пациентов с уже существующей тяжелой недостаточностью печени снижают дозу препарата. В случае развития явлений гепатотоксичности во время лечения Тайвербом применение препарата прекращают и не возобновляют.
При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Важно начинать активное лечение диареи с применением противодиарейных препаратов. При тяжелом течении заболевания может понадобиться пероральное или в/в введение электролитов и жидкости, приостановка или отмена препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сочетанно применять Тайверб с ингибиторами и индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью ввиду повышения или снижения концентрации лапатиниба соответственно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного применения лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами для CYP 3A4 или CYP 2С8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Период беременности и кормления грудью. Достаточных и соответственно контролируемых исследований применения Тайверба в период беременности нет. Влияние Тайверба при его применении в период беременности неизвестно. Поэтому препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о применении соответствующих методов контрацепции во время лечения Тайвербом.
Тайверб не оказывал тератогенного действия в исследованиях на животных, но был причиной незначительных отклонений в развитии при применении доз, токсичных для самки.
Неизвестно, проникает ли Тайверб в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуют на время лечения Тайвербом прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Тайверба у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинических исследований по изучению такого влияния не проводили. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, которая требует концентрации внимания и скорости реакции, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лапатиниб метаболизируется в основном с помощью CYP 3A, поэтому ингибиторы или индукторы данных энзимов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.
При сочетанном применении лапатиниба с ингибиторами CYP 3A (например кетоконазол, итраконазол или грейпфрутовый сок) следует соблюдать осторожность и наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными побочными реакциями. В случае необходимости назначения сильного CYP 3A-ингибитора дозу лапатиниба снижают до 500 мг/сут, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до таковой при применении лапатиниба без ингибиторов. В настоящий момент нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы при приеме сильных CYP 3A-ингибиторов. При прекращении применения CYP 3A-ингибитора только после его выведения из организма (приблизительно через 1 нед) следует повысить дозу лапатиниба до рекомендуемой.
С осторожностью применяют лапатиниб в сочетании с известными индукторами CYP 3A (например рифампицин, карбамазепин или фенитоин), контролируют клиническое состояние пациента и возможные побочные реакции. В случае необходимости назначения CYP 3A-индуктора дозу лапатиниба постепенно повышают с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут, ориентируясь на переносимость препарата. Эта доза рассчитана так, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до таковой при применении лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы при применении CYP 3A-индукторов. При прекращении применения CYP 3A-индуктора только приблизительно через 2 нед можно снизить дозу лапатиниба до рекомендуемой.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 3A4 в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем в/в введения существенного клинического увеличение AUC мидазолама не отмечено. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP 3A4.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp, BCRP и OATP1B1 in vitro. Ингибиторы и индукторы этих белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP 2С8.
Сочетанное применение Тайверба с в/в паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатинибом СYР 2С8 и/или Pgp. По данным клинических исследований такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.
Сочетанное применение Тайверба с в/в доцетакселом существенно не влияет на AUC и Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетакселиндуцированной нейтропении.
Сочетанное применение Тайверба с иринотеканом (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы этих белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 98% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для транспортных белков Pgp.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучено, однако нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или ЕrbВ2 (HER2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, которую применяли в исследованиях, составляла 1800 мг.
Повышение частоты приема Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в плазме крови, поэтому нельзя дополнительно принимать пропущенные дозы, а следующую дозу принимают согласно обычному графику.
Симптомы. При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях передозировки бессимптомной или сопровождающихся появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, сопряженные с применением препарата. В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых оболочек.
Лечение. Почечная экскреция не является основным путем выведения Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен. Применяется симптоматическая терапия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.
GNRL/11/UA/18909.2012/6600

0.00 avg. rating (0% score) - 0 votes