ДАКСАС (DAXAS)

ROFLUMILASTUM     R03D X07

Nycomed

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 500 мкг блистер, № 30, № 90

 Рофлумиласт 500 мкг

№ UA/11261/01/01 от 06.01.2011 до 06.01.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия. Рофлумиласт — ингибитор фосфодиэстеразы-4, нестероидное противовоспалительное средство, действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с ХОЗЛ. Механизм действия препарата состоит в ингибировании фосфодиэстеразы-4 и влиянии на основной цАМФ — метаболизирующий фермент, который находится в клетках зоны воспаления и структурных клетках и является важным в патогенезе ХОЗЛ. Действие рофлумиласта направлено на фосфодиэстеразу-4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу фосфодиэстераза-4C в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также относятся к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта. Ингибирование фосфодиэстеразы-4 приводит к повышению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослаблению связанной с ХОЗЛ дисфункции лейкоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основании стимуляции in vitro нейтрофилов человека, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов N-оксид рофлумиласта ослабляет высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен B4, активные формы кислорода, фактор некроза опухоли-?, интерферон ? и гранзин B.
У пациентов с ХОЗЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте, более того, снижал приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика. Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного активного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта принимают участие в ингибировании фосфодиэстеразы-4 in vivo, фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности фосфодиэстеразы-4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).
Абсорбция. Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема составляет около 80%. Cmax рофлумиласта в плазме крови достигается через 1 ч (0,5–2 ч), N-оксида рофлумиласта — через 8 ч (4–13 ч) после применения. Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность фосфодиэстеразы-4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1 ч и снижает Cmax приблизительно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и Cmax N-оксида рофлумиласта.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет приблизительно 99 и 97% соответственно. Объем распределения после однократного приема 500 мкг рофлумиласта составляет около 2,9 л/кг массы тела.
Биотрансформация. Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях I фазы (цитохром P450) и II фазы (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. AUC метаболита N-оксида в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности фосфодиэстеразы-4 in vivo. Согласно исследованиям in vitro и исследованиям клинического взаимодействия можно считать, что синтез N-оксида рофлумиласта опосредован CYP 1A2 и 3A4. На основании последующих результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека доказано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта не ингибируют CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11, поэтому достоверность соответствующего взаимодействия со средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450, низкая. Также в исследованиях in vitro показано, что рофлумиласт не вызывает индукцию CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 3A4/5 и вызывает слабую индукцию CYP 2B.
Выведение. Плазменный клиренс после кратковременной в/в инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/ч. При пероральном приеме T? рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет приблизительно 17 и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 сут, для N-оксида рофлумиласта — через 6 сут после однократного приема рекомендуемой дозы в сутки. После в/в или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% определяется в кале и 70% — в моче в виде неактивных метаболитов.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта линейна в диапазоне доз 250–1000 мкг.
Особые группы пациентов. Общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 возрастает среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц европеоидной расы. У курильщиков ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. У этой категории пациентов не требуется коррекции дозы.
Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 снижается на 9% у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин).
Коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата Даксас при приеме 250 мкг 1 раз в сутки исследована у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, по классификации Чайлд-Пью, степень А и В. Ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 повысилась приблизительно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью со степенью А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% — у пациентов со степенью В по шкале Чайлд-Пью. У пациентов со степенью А по шкале Чайлд-Пью нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов со степенью В и С по шкале Чайлд-Пью препарат Даксас применять не следует.

ПОКАЗАНИЯ:

для поддерживающей терапии ХОЗЛ тяжелого течения (объем форсированного выдоха при применении бронходилататоров <50% от должного), связанных с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями в анамнезе, как дополнительное средство к бронходилатирующей терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат Даксас применяют перорально, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза для взрослых —1 таблетка 1 раз в сутки.
Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат на протяжении нескольких недель. Продолжительность курса лечения врач определяет индивидуально.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) нет необходимости в коррекции дозы.
У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степень В или С по шкале Чайлд-Пью) препарат применять не следует.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к рофлумиласту или другим компонентам препарата.
Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

во время проведения клинических исследований у пациентов с ХОЗЛ приблизительно у 16% участников возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (группа плацебо — 5% пациентов). Чаще всего: диарея (5,9%),уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%), головная боль (1,7 %). Большинство этих побочных реакций были легкой или умеренной степени, возникали на протяжении первых недель лечения и исчезали при дальнейшей терапии.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не определена по данным).
Со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы
Редко: гинекомастия.
Со стороны обмена веществ
Часто: уменьшение массы тела, снижение аппетита.
Психические нарушения
Часто: нарушение сна.
Нечасто: беспокойство.
Редко: повышенная возбудимость, депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида (врач должен предупредить пациента о возможности возникновения таких явлений).
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: тремор, головокружение.
Редко: дисгевзия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: пальпитация.
Со стороны дыхательной системы
Редко: инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).
Со стороны ЖКТ.
Часто: диарея, тошнота, боль в животе.
Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
Редко: кровянистые испражнения, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко: повышение уровня ?-глутамилтрансферазы, АсАТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: высыпания.
Редко: крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто: мышечный спазм и слабость, миалгия, боль в спине.
Редко: повышение уровня КФК в крови.
Нарушения общего характера
Нечасто: недомогание, слабость, усталость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Купирование симптомов. Даксас является противовоспалительным средством для поддерживающей терапии при ХОЗЛ, связанных с хроническим бронхитом у взрослых, с риском частых обострений заболевания. Не назначается для облегчения бронхоспазма острого характера.
Снижение массы тела. Во время исследований в течение 1 года у пациентов, применявших Даксас, чаще отмечали снижение массы тела по сравнению с пациентами из группы плацебо. После прекращения приема Даксаса у большинства больных масса тела восстанавливалась на протяжении 3 мес.
Пациентам с недостаточной массой тела рекомендуют регулярно контролировать ее. В случае резко выраженного ее снижения необходимо прекратить прием препарата и контролировать динамику массы тела.
Особые клинические условия. Ввиду отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями, тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, злокачественными новообразованиями (исключение — базальноклеточная карцинома) или у пациентов, которые лечились иммунодепрессантами (исключение — системные кортикостероиды короткого действия).
Исследований у пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводили (NYHA ІІ–ІІІ класса), поэтому применять Даксас у больных данной группы не рекомендуют.
Стойкая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе, головная боль обычно отмечают в первые недели лечения и во время дальнейшего лечения они исчезают. Терапию препаратом Даксас необходимо пересмотреть в случае стойкой непереносимости. Это может касаться особых категорий пациентов, женщин негроидной расы, которые не курят, или больных, применяющих в качестве сопутствующей терапии ингибиторы цитохрома CYP 1A2 — флувоксамин и двойные ингибиторы цитохрома CYP 3A4/1A2 — эноксацин и циметидин.
Теофиллин. Сопутствующее лечение теофиллином в качестве поддерживающей терапии не рекомендуют, поскольку нет достаточных клинических данных относительно сочетанной терапии с препаратом Даксас.
Лактоза. Препарат Даксас, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит 199 мг лактозы моногидрата. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения препарата у беременных ограничены, поэтому Даксас не рекомендуют применять в этот период.
Исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата в грудное молоко, поэтому Даксас не следует применять в этот период.
При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение 3 мес лечения и на протяжении 3 мес после прекращения терапии.
Дети. Препарат не применяют у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

основной этап в метаболизме препарата — N-окисление рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома CYP 3A4 и CYP 1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют фосфодиэстеразу-4, поэтому после перорального приема рофлумиласта общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 представляет суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP 3A4 эритромицином и кетоконазолом показали повышение общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 на 9% (общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта). Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP 1A2 — флувоксамином и двойными ингибиторами цитохрома CYP 3A4/1A2 — эноксацином и циметидином показали повышение общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 на 59; 25 и 47% соответственно.
Применение индуктора цитохрома P450 — рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 приблизительно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.
Одновременный прием с теофиллином показал снижение общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 на 8%. При исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестаген, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 повысилась на 17%. Не отмечено взаимодействия с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, монтелукастом, дигоксином, варфарином, сильденафилом и мидазоламом, которые применялись ингаляционно.
Сочетанный прием с антацидами не изменял показателей всасывания рофлумиласта. Клинические исследования относительно взаимодействия лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

во время І фазы исследований после однократного перорального приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласта (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) чаще отмечались такие симптомы: головная боль, нарушение функции ЖКТ, ускоренное сердцебиение, головокружение, влажность ладоней, артериальная гипотензия. В случае передозировки необходимо провести соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается белками, гемодиализ неэффективен. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует особых условий хранения.

0.00 avg. rating (0% score) - 0 votes

Добавить комментарий